Roche ha anunciado que la Comisión Europea ha concedido una autorización de comercialización condicional para entrectinib, para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años de edad o mayores con tumores sólidos que expresan una fusión NRTK (receptor de tirosina quinasa neurotrófico), con enfermedad localmente avanzada, metastásica, o en la que es probable que la resección quirúrgica provoque una morbilidad severa, y que no hayan recibido previamente un inhibidor de NTRK, y sin opciones de tratamiento aceptables. La Comisión Europea también ha aprobado entrectinib para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado (CPNM) ROS1 positivo, que no habían sido tratados previamente con inhibidores de ROS1.
“Estamos muy satisfechos de anunciar la aprobación de entrectinib en Europa para dos indicaciones, facilitando a los pacientes con fusiones de genes NTRK y ROS1 un nuevo tratamiento efectivo, incluso cuando el tumor se ha diseminado al cerebro”, indicó Levy Garraway, Chief Medical Officer y responsable de Desarrollo Global de Productos de Roche. “Este avance representa otro paso importante en la atención del cáncer al permitirnos tratar ciertos factores genéticos de la enfermedad, independientemente de la ubicación del tumor. Roche está profundamente comprometida con la atención médica personalizada y con la gran necesidad médica no cubierta que representan los pacientes con tumores raros en todo el mundo”.
La aprobación está avalada por los resultados del análisis integral de los ensayos de referencia fase II STARTRK-2, fase I STARTRK-1 y fase I ALKA-372-001, y los datos del estudio fase I/II STARTRK-NG.
Estos estudios demuestran que entrectinib logra respuestas duraderas en varios tumores sólidos con fusión positiva del gen NTRK, que incluyen sarcoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores de las glándulas salivales, carcinoma secretor y no secretor de mama, de tiroides, colorrectal, neuroendocrino, de páncreas, de ovario, carcinoma endometrial, colangiocarcinoma, tumores gastrointestinales y neuroblastoma, así como CPNM ROS1 positivo. Los resultados mostraron que:
- Entrectinib redujo el tamaño de los tumores en más de la mitad de las personas con fusión NTRK positiva, localmente avanzados o metastásicos (tasa de respuesta global [TRG]= 63.5%; N= 74) y se observaron respuestas objetivas en 14 tipos de tumor (mediana de duración de la respuesta [DR]= 12.9 meses [9.3 meses – no alcanzado], N= 21 de 47 pacientes definidos por TRG).
- En CPNM avanzado ROS1 positivo, entrectinib redujo los tumores en el 73.4% de las personas con la enfermedad (TRG; N= 94 con un mínimo de 12 meses de seguimiento), con una mediana de DR de 16.5 meses (14.6 -28,6 meses). En un grupo de 161 pacientes con un mínimo de 6 meses de seguimiento, incluido el 29% de los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) al inicio del estudio, se observó que la TRG era del 67,1%.
- Se observaron respuestas objetivas con entrectinib en personas con metástasis en el SNC al inicio del estudio, con una TRG intracraneal de 62.5% y 77.8% en las poblaciones NTRK y ROS1, respectivamente.
- En pacientes pediátricos, entrectinib redujo los tumores (TRG) en todos los niños y adolescentes con fusiones del gen NTRK (N= 5), y dos lograron una respuesta completa (RC). Dos pacientes con tumores primarios de alto grado en el SNC alcanzaron respuestas objetivas, incluido un paciente con RC. Entrectinib fue bien tolerado.
- Las reacciones adversas más comunes (≥20 por ciento) con entrectinib fueron fatiga, estreñimiento, alteración del sentido del gusto (disgeusia), hinchazón (edema), mareos, diarrea, náuseas, trastornos del sistema nervioso (disestesia), falta de aliento (disnea), anemia, aumento de peso, aumento de creatinina en sangre, dolor, trastornos cognitivos, vómitos, tos y fiebre (pirexia).1
La Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) concedió a entrectinib la designación de Medicamento Prioritario (PRIME, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados con fusión NTRK en pacientes adultos y pediátricos que han progresado tras recibir terapias previas o que no cuentan con terapias estándar aceptables.
Se han identificado fusiones de genes NTRK en una variedad de tipos de tumores sólidos y están presentes en hasta el 90% de algunos tipos de tumores raros y en menos del 1% de otros tumores más comunes, incluidos los de pulmón y los colorrectales. Las fusiones de genes ROS1 representan 1- 2% de CPNM, el más frecuente de los cánceres de pulmón, que representa hasta el 85% de todos los diagnósticos.
La prueba de biomarcadores para estas fusiones es la forma más efectiva de identificar a las personas que son mejores candidatas para recibir el tratamiento con entrectinib. Roche está aprovechando su experiencia en el desarrollo de terapias personalizadas y diagnósticos avanzados, en colaboración con Foundation Medicine, para desarrollar un diagnóstico complementario que ayudará a identificar a las personas con fusiones de genes NTRK y ROS1.
Sobre el análisis integrado
La aprobación en Europa se basa en un análisis integrado que incluye datos de 74 personas con tumores sólidos metastásicos o avanzados con fusión NTRK (14 tipos de tumores) y 161 personas con CPNM ROS1 positivo de los ensayos fase II STARTRK-2, fase I STARTRK-1 y fase I ALKA-372-001.1 También se basa en datos del estudio STARTRK-NG de fase I/II en pacientes pediátricos. En los estudios han participado personas de 15 países y más de 150 centros de ensayos clínicos. La seguridad se evaluó a partir de un análisis integrado de 504 personas en estos cuatro ensayos.
Sobre los tumores con fusión positiva NTRK
El cáncer con fusión NTRK positiva (receptor de tirosina quinasa neurotrófico) se produce cuando los genes NTRK 1/2/3 se fusionan con otros genes, lo que produce proteínas TRK alteradas (TRKA/TRKB/TRKC) que pueden activar vías de señalización involucradas en la proliferación de ciertos tipos de cáncer. Las fusiones del gen NTRK están presentes en los tumores, independientemente del lugar de origen. Estas fusiones se han identificado en una amplia gama de tipos de tumores sólidos, incluidos sarcoma, de pulmón no microcítico, tumores de las glándulas salivales, carcinoma secretor y no secretor de mama, de tiroides, colorrectal, neuroendocrino, de páncreas, de ovario, endometrial, colangiocarcinoma, tumores gastrointestinales y neuroblastoma.
Sobre el CPNM ROS1 positivo
ROS1 es una tirosina quinasa que desempeña un papel en el control del crecimiento y proliferación celular. Cuando se produce una fusión del gen ROS1, las células cancerosas crecen y proliferan sin control. El bloqueo de esta señalización anormal puede causar que las células tumorales disminuyan su tamaño o mueran.
Las fusiones del gen ROS1 representan el 1-2% del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo. Cada año, más de un millón y medio de personas mueren como resultado de esta enfermedad, lo que equivale a más de 4.000 muertes por día. El CPNM es el tipo más común de cáncer de pulmón y representa el 85% de todos los diagnósticos de esta enfermedad. Mientras que la fusión del gen ROS1 se puede encontrar en cualquier paciente con CPNM, los jóvenes que nunca han fumado con CPNM presentan mayor incidencia de fusiones del gen ROS1.
Sobre entrectinib
Entrectinib es un medicamento antitumoral agnóstico, que se administra por vía oral una vez al día, para el tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con fusiones de genes NTRK 1/2/3 o ROS1. Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa diseñado para inhibir la actividad quinasa de las proteínas TRK A/B/C y ROS1, cuyas fusiones activadoras impulsan la proliferación en ciertos tipos de cáncer. Entrectinib puede bloquear la actividad de las quinasas NTRK y ROS1 y puede causar la muerte de células cancerosas con fusiones de genes NTRK o ROS1.7,8
En agosto de 2019, entrectinib recibió la aprobación acelerada por parte de la FDA, tras recibir la designación de ‘Terapia Innovadora’, para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años de edad y mayores con tumores sólidos que tienen una fusión del gen NTRK sin una mutación de resistencia adquirida conocida, son metastásicos o donde la resección quirúrgica puede provocar morbilidad severa y han progresado después del tratamiento o no cuentan con terapias alternativas aceptables. También fue aprobado para el tratamiento de adultos con CPNM metastásico positivo para ROS1. En junio de 2019, entrectinib también fue aprobado por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón (MHLW, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos con fusión NTRK recurrentes avanzados, y posteriormente, en febrero de 2020, se aprobó en CPNM ROS1 positivo. Entrectinib también recibió la aprobación de las autoridades sanitarias de Australia, Canadá, Hong Kong, Israel, Nueva Zelanda, Corea del Sur y Taiwán.